De la angustia a la crisis de pánico: historia de un diagnóstico, papel de la industria farmacéutica y el problema de su autonomía nosológica

1. Introducción

Hay pocas experiencias humanas tan universalmente reconocibles y tan tardíamente nombradas como la crisis de pánico. El fenómeno —una oleada brusca de terror acompañada de taquicardia, disnea, sudoración, mareo, sensación de irrealidad y la convicción íntima de estar muriendo o volviéndose loco— aparece descrito con notable precisión en textos médicos del siglo XIX, en los cuadernos clínicos de Freud, en la literatura de guerra y en la etnografía de sociedades muy distintas de la europea. Y sin embargo, la categoría diagnóstica «trastorno de pánico» no existió como entidad oficial hasta 1980. Entre 1980 y el final de aquella década, ese diagnóstico pasó de la nada a organizar congresos, revistas monográficas, ensayos multicéntricos internacionales, campañas de concienciación pública y una de las mayores operaciones comerciales de la historia de la psicofarmacología.

Esa asimetría entre la antigüedad del fenómeno y la juventud de la categoría es el punto de partida de este ensayo. Su tesis central puede formularse así: el trastorno de pánico no fue inventado por la industria farmacéutica, pero su forma actual —los umbrales, el vocabulario, la separación respecto de otros cuadros ansiosos, el volumen de investigación que lo respalda y su visibilidad social— es en medida considerable el producto de una coproducción entre una hipótesis psicopatológica genuina, una revolución nosológica interna a la psiquiatría y una estrategia de mercado extraordinariamente bien ejecutada por una compañía farmacéutica que necesitaba una enfermedad para un fármaco que ya tenía (Healy, 2002; Tone, 2009).

Sostener esto no equivale a decir que el pánico sea un artefacto. Equivale a algo más incómodo y más interesante: que en psiquiatría, donde la validación de las categorías depende de criterios convencionales y no de biomarcadores, los intereses comerciales pueden actuar como fuerzas epistémicas, no sólo como fuerzas de distorsión. Modelan qué se investiga, con qué instrumentos, con qué comparadores y con qué preguntas. La categoría resultante puede ser clínicamente útil y estar, al mismo tiempo, contaminada en su génesis.

2. Antes del pánico: la angustia sin categoría

2.1 Cuerpos nerviosos

La medicina del siglo XIX describió el fenómeno con abundancia, pero lo alojó en el cuerpo. En 1871, un médico de Filadelfia que había examinado a más de trescientos soldados de la Guerra de Secesión publicó un estudio sobre lo que denominó «corazón irritable»: palpitaciones, dolor precordial, disnea, mareo y agotamiento en hombres jóvenes sin lesión cardíaca demostrable (Da Costa, 1871). El cuadro se atribuyó a la fatiga del servicio militar, a la mochila, a la disciplina de instrucción; es decir, a causas físicas. La misma constelación reaparecería después como «corazón del soldado», «síndrome de esfuerzo» y «astenia neurocirculatoria», siempre con la misma operación conceptual: describir el síntoma somático y explicarlo por una alteración funcional del organismo.

Apenas un año después, un neuropsiquiatra berlinés introdujo en la literatura técnica el término «agorafobia» a partir de tres casos de varones que experimentaban angustia intensa al atravesar plazas o calles anchas (Westphal, 1872). Su aportación fue precisamente la inversa de la del médico de Filadelfia: sostuvo que era la angustia la que producía el mareo, y no al contrario. En el mismo volumen de la misma revista, otro autor presentó veintinueve casos de «Platzangst» con consideraciones fisiopatológicas propias. La discusión sobre la prioridad causal entre el síntoma corporal y el afecto —que hoy reconoceríamos como la discusión entre modelos biológicos y cognitivos del pánico— estaba planteada hace siglo y medio con una nitidez que no ha mejorado tanto como nos gustaría creer.

Paralelamente, el diagnóstico de neurastenia ofrecía un continente entero donde alojar la ansiedad episódica, el agotamiento, el insomnio y las quejas somáticas difusas. La neurastenia y la noción popular de «crisis nerviosa» funcionaron durante décadas como categorías inclusivas (Horwitz, 2013): no distinguían entre lo que hoy llamaríamos depresión, ansiedad generalizada, pánico o somatización, porque su premisa era que se trataba de manifestaciones de una única perturbación del sistema nervioso considerado en su totalidad corporal. Esa premisa —que un influyente historiador de la medicina ha defendido como más fiel a la clínica real que las particiones posteriores (Shorter, 2013)— es exactamente la que el DSM-III desmantelaría.

2.2 Freud y la Angstneurose

En 1895 Freud publicó el trabajo en el que reclamaba el derecho a separar un complejo sintomático específico bajo el nombre de «neurosis de angustia» (Freud, 1895/1979). Su descripción es notable por dos razones. La primera es su precisión fenomenológica: Freud distingue explícitamente entre la angustia de expectación crónica —la disposición a temer, la irritabilidad ansiosa, la anticipación de lo peor— y el ataque de angustia, que caracteriza como una irrupción brusca de terror, con o sin contenido representacional, acompañada de un cortejo somático que enumera con detalle: alteraciones cardíacas, respiratorias, sudoración, temblores, vértigo, parestesias, urgencia digestiva. La segunda es que, teniendo la distinción a la vista, Freud la subordina: para él, ataque y estado son manifestaciones de una misma economía de la libido acumulada y no derivada, no dos enfermedades.

Esta doble operación —describir la diferencia y luego negarle valor nosológico— es la matriz de todo el problema posterior. La psiquiatría del siglo XX heredó de Freud la observación clínica y la subsunción teórica. El DSM-I (1952) y el DSM-II (1968) recogieron la «neurosis de angustia» como categoría única, definida por la ansiedad difusa y los ataques agudos considerados juntos, y explicada por un conflicto intrapsíquico. El ataque de pánico existía dentro del diagnóstico, sin nombre propio y sin implicaciones diferenciales.

2.3 El estado de la cuestión hacia 1973

Una revisión de referencia publicada a comienzos de los años setenta por dos autores del Instituto de Psiquiatría de Londres ofrece una fotografía útil del consenso previo a la ruptura. Los «estados de ansiedad» se describen como un conjunto de síntomas basados en el miedo cuya fuente el paciente no reconoce; se señala que la ansiedad puede ser sostenida pero que más a menudo es episódica, con duraciones de minutos a horas o días; se enumeran las manifestaciones somáticas; se estima una prevalencia poblacional del 2 al 5 % y se subraya la frecuencia de complicaciones depresivas y fóbicas (Marks & Lader, 1973). Cinco años después, otro autor de la misma tradición conductista británica publicaría una revisión crítica del concepto de agorafobia concluyendo que la evitación fóbica no debía clasificarse entre las fobias, sino entenderse como un rasgo variable de pacientes con neurosis de angustia (Hallam, 1978).

Ese es el punto de partida: un campo que veía continuidad donde pronto se vería discontinuidad, que consideraba la agorafobia una complicación de la ansiedad y no una entidad, y que no disponía de ningún argumento decisivo para dividir la neurosis de angustia. El argumento llegaría de la farmacología.

3. La disección farmacológica: Klein y la imipramina

3.1 Hillside Hospital, 1959-1964

A finales de los años cincuenta, en el Hillside Hospital de Nueva York, un psiquiatra joven administró imipramina —el primer antidepresivo tricíclico, comercializado poco antes— a pacientes hospitalizados con cuadros ansiosos graves y crónicos. La observación que publicó (Klein, 1964) tenía una estructura lógica muy distinta de la de la literatura previa. No describía un síndrome: describía dos respuestas farmacológicas disociadas. En un grupo de pacientes, la imipramina bloqueaba los ataques agudos de angustia mientras dejaba intacta la ansiedad anticipatoria y la evitación; en otro, la imipramina resultaba inútil mientras las benzodiacepinas —entonces cloridiazepóxido— aliviaban la ansiedad crónica sin efecto específico sobre los paroxismos, que en esos pacientes eran raros.

De esa disociación extrajo una conclusión nosológica: si dos componentes de un mismo cuadro responden a fármacos distintos, se trata de dos síndromes distintos, y la clasificación debe seguir la respuesta al tratamiento. El ataque de pánico, argumentó, no es ansiedad intensa: es un fenómeno cualitativamente diferente, endógeno, biológicamente discreto, del que la evitación agorafóbica es una consecuencia aprendida secundaria. La ansiedad anticipatoria sería una tercera cosa, la anticipación condicionada del ataque.

3.2 La lógica de la disección y sus supuestos

Este razonamiento, que llegó a llamarse «disección farmacológica», tuvo un efecto duradero sobre la psiquiatría estadounidense. Su atractivo es evidente: prometía anclar una clasificación descriptiva en algo que parecía objetivo, la respuesta a un compuesto químico. Pero descansa sobre supuestos que conviene explicitar porque reaparecerán en todo el argumento posterior.

El primero es que la especificidad terapéutica implica especificidad etiológica. Sabemos que esto es falso como principio general: los corticoides mejoran cuadros de etiologías radicalmente distintas, y en psiquiatría los mismos ISRS son eficaces en depresión, pánico, ansiedad generalizada, fobia social, trastorno obsesivo-compulsivo y bulimia. Un fármaco puede actuar sobre un mecanismo final común compartido por procesos patológicos heterogéneos, o sobre una dimensión sintomática presente en varias entidades.

El segundo es que las respuestas observadas eran realmente disociadas y no artefactos de medición. Las escalas disponibles a comienzos de los años sesenta no estaban diseñadas para separar frecuencia de ataques de gravedad de ansiedad basal, y los ensayos no eran doble ciego con la solidez que hoy se exigiría. Trabajos posteriores mostrarían que la imipramina también reduce la ansiedad generalizada y que las benzodiacepinas de alta potencia bloquean ataques de pánico —un hallazgo que, irónicamente, sería central para la historia comercial que se examina más adelante.

El tercero, y más consecuente, es que la disección farmacológica establece una jerarquía epistémica: convierte al ensayo clínico en árbitro de la nosología. Una vez aceptado ese árbitro, quien financia los ensayos adquiere una influencia estructural sobre la clasificación de las enfermedades. No hace falta ninguna mala fe para que esto ocurra; basta con que los ensayos que existen sean los que alguien tuvo interés en pagar.

3.3 La resistencia europea

La hipótesis no se aceptó sin discusión. La escuela conductista británica, cuyo modelo de la agorafobia era el condicionamiento y la evitación, y cuya intervención de elección era la exposición, objetó que la separación entre pánico y ansiedad generalizada era artificial y que la agorafobia no era un epifenómeno del pánico. Los psicofarmacólogos europeos con experiencia en benzodiacepinas señalaron que la especificidad atribuida a la imipramina no resistía el escrutinio. Un psiquiatra británico llegaría a formular en 1985 la posición contraria en su forma más clara, preguntando si la neurosis era realmente divisible y proponiendo un «síndrome neurótico general» que abarcaría ansiedad, depresión y rasgos de personalidad como manifestaciones fluctuantes de una única vulnerabilidad (Tyrer, 1985).

Esa controversia —división frente a unidad— no se resolvió con datos. Se resolvió administrativamente, con la publicación de un manual.

4. El DSM-III y la institucionalización del pánico

4.1 Un manual sin teoría

El DSM-III (American Psychiatric Association, 1980) fue el resultado del ascenso de una corriente que buscaba refundar la psiquiatría estadounidense sobre bases descriptivas y verificables, siguiendo el precedente de los criterios operativos publicados en 1972 por el grupo de la Universidad de Washington. Sus principios rectores fueron la fiabilidad diagnóstica —que dos clínicos aplicando los mismos criterios llegaran al mismo diagnóstico—, el ateoricismo etiológico y la multiplicación de categorías definidas por listas de síntomas y umbrales.

La abolición del término «neurosis» como principio organizador no fue un detalle técnico. Al eliminarlo, el manual retiró simultáneamente el andamiaje teórico que mantenía unidos los cuadros ansiosos y el criterio que permitía considerarlos variantes de un mismo proceso. Lo que quedó fue un espacio vacío que había que rellenar con categorías, y la única propuesta articulada disponible para rellenarlo era la disección farmacológica.

4.2 La partición y su residuo

El DSM-III dividió la antigua neurosis de angustia en dos: el trastorno de pánico, definido por ataques recurrentes e inesperados con un umbral cuantitativo —tres ataques en tres semanas— y una lista de doce síntomas de los que debían estar presentes al menos cuatro; y el trastorno de ansiedad generalizada, definido por ansiedad persistente de al menos un mes con síntomas de tensión motora, hiperactividad autonómica, aprensión expectante y vigilancia.

La asimetría entre ambas definiciones es reveladora. El trastorno de pánico se definió por lo que tenía: un fenómeno positivo, delimitado, cuantificable, con un marcador temporal. El trastorno de ansiedad generalizada se definió, en la práctica, por lo que no tenía: se aplicaba cuando había ansiedad y no se cumplían criterios de ningún otro trastorno. Era una categoría residual y jerárquicamente subordinada. Esta condición explica buena parte de su historia posterior: durante veinte años el trastorno de ansiedad generalizada arrastró problemas de fiabilidad, sucesivas redefiniciones —la duración pasó de un mes a seis, el criterio central se desplazó de la hiperactivación autonómica a la preocupación incontrolable— y una sospecha persistente de no ser un trastorno «de verdad». Y explica también por qué la pregunta que da título a la sección 8 de este ensayo se formula habitualmente en una sola dirección: se pregunta si el pánico es una variante del trastorno de ansiedad generalizada, cuando históricamente fue el trastorno de ansiedad generalizada el que se definió como el resto de la sustracción.

Un detalle adicional merece atención. El DSM-III también reorganizó la relación entre pánico y agorafobia de una manera que quedaría inestable durante tres décadas: separó la «agorafobia con ataques de pánico» del «trastorno de pánico» sin agorafobia, produciendo una arquitectura que el DSM-III-R (1987) modificaría subordinando la agorafobia al pánico, que la CIE-10 resolvería en sentido inverso, dando prioridad a la agorafobia (Bienvenu et al., 2009), y que el DSM-5 (2013) resolvería finalmente desacoplando ambos diagnósticos. La divergencia entre los dos sistemas de clasificación internacionales durante veinte años sobre cuál de los dos cuadros era primario es, en sí misma, un indicio de lo poco que la naturaleza dictaba la solución.

4.3 El instrumento y la industria

Hay un dato que merece figurar en cualquier historia de este diagnóstico. La versión de la Entrevista Clínica Estructurada para el DSM-III que se empleó en los grandes ensayos internacionales de los años ochenta se conoce en la literatura como «SCID-UP»: SCID, Upjohn version. Es decir, el instrumento canónico para diagnosticar de forma fiable el trastorno de pánico en investigación se desarrolló, en una de sus versiones fundacionales, en el contexto de un programa financiado por la compañía que fabricaba el fármaco cuya indicación dependía de ese diagnóstico.

No hay nada ilegal ni necesariamente deshonesto en esto: en los años ochenta, la financiación de instrumentos de evaluación por parte de la industria era práctica corriente y los autores del instrumento eran investigadores académicos de primer nivel. Pero es la ilustración más limpia posible de la tesis de este ensayo. La infraestructura material que permite «ver» una entidad diagnóstica —los criterios, las escalas, las entrevistas estructuradas, los ensayos que las emplean— no cae del cielo. Alguien la construye, y alguien la paga.

5. Upjohn, el alprazolam y la construcción de un mercado

5.1 Una molécula sin enfermedad

En los laboratorios de la Upjohn Company en Kalamazoo, Michigan, un químico medicinal exploró a finales de los años sesenta una serie de compuestos que fusionaban un anillo triazólico al esqueleto benzodiacepínico. Las triazolobenzodiacepinas resultantes eran más potentes que las 1,4-benzodiacepinas clásicas y, en algunos derivados, mostraban propiedades que sugerían actividad antidepresiva. De esa serie salieron dos fármacos: el triazolam, comercializado como hipnótico, y el alprazolam.

La FDA aprobó el alprazolam en 1981 y Upjohn lo lanzó ese mismo año con el nombre comercial de Xanax, indicado para los trastornos de ansiedad. El problema era el momento. A comienzos de los años ochenta, el mercado de las benzodiacepinas para la ansiedad estaba en plena crisis de reputación. El diazepam había sido el fármaco más vendido de Estados Unidos durante buena parte de los años setenta; el reverso de ese éxito fue una reacción cultural y regulatoria intensa contra los «tranquilizantes menores», alimentada por informes sobre dependencia, síndromes de retirada, prescripción excesiva —especialmente a mujeres— y audiencias parlamentarias (Tone, 2009). Entrar en ese mercado con una benzodiacepina más, presentada como ansiolítico, era entrar en un mercado en contracción y bajo sospecha.

La solución estratégica no fue farmacológica sino nosológica: dejar de vender un ansiolítico y empezar a vender el tratamiento de una enfermedad.

5.2 El reposicionamiento

La reorientación se atribuye en buena medida a la influencia de un psiquiatra que sostenía, a finales de los años setenta, dos tesis complementarias (Healy, 2002): que el trastorno de pánico era mucho más frecuente de lo que el campo suponía, y que respondía a benzodiacepinas de alta potencia, en contra de la doctrina de la disección farmacológica según la cual el pánico sólo cedía a los antidepresivos tricíclicos. Ambas tesis, si se demostraban, convertían al alprazolam en el primer fármaco específico para una enfermedad recién reconocida y desatendida.

La coyuntura era ideal. El DSM-III acababa de crear la categoría; la categoría carecía de tratamiento aprobado; el fármaco existía y su patente estaba vigente; y la aprobación de una indicación específica —a diferencia de la etiqueta genérica de «ansiedad»— permitía una arquitectura promocional completamente distinta, dirigida a especialistas, con un lenguaje médico y no de estilo de vida, y con un argumento de necesidad clínica en lugar de un argumento de bienestar.

Esta operación tenía una consecuencia que rara vez se subraya: exigía demostrar que el trastorno de pánico existía como entidad autónoma. La compañía no tenía interés en una nosología unificada de la ansiedad, porque una indicación genérica de ansiolítico la devolvía al mercado desprestigiado del diazepam. Su interés comercial estaba estructuralmente alineado con la tesis de la separación. Y financió, con generosidad sin precedentes, la investigación que la respaldaba.

5.3 El Cross-National Collaborative Panic Study

El programa resultante fue, para su época, colosal. Su primera fase se publicó en mayo de 1988, ocupando la mayor parte de un número de Archives of General Psychiatry con una serie de artículos coordinados: eficacia a corto plazo, aceptación y seguridad, efectos de la discontinuación, y depresión secundaria (Ballenger et al., 1988; Noyes et al., 1988; Pecknold et al., 1988). El ensayo principal asignó aleatoriamente 525 pacientes con criterios DSM-III de agorafobia con ataques de pánico o trastorno de pánico a alprazolam o placebo durante ocho semanas, en diseño flexible de dosis; la dosis media al final del estudio fue de 5,7 mg diarios. La segunda fase, publicada en 1992 en el British Journal of Psychiatry, comparó alprazolam, imipramina y placebo en 1.168 pacientes distribuidos en doce centros. Sus resultados fueron que el alprazolam producía mejoría desde la primera o segunda semana y la imipramina desde la cuarta, pero que al final de las ocho semanas los efectos de ambos fármacos activos eran similares entre sí y superiores al placebo en la mayoría de las medidas (Cross-National Collaborative Panic Study, Second Phase Investigators, 1992).

Pocos compuestos psicotrópicos han recibido una cobertura tan concentrada. A los números monográficos de 1988 y 1992 se añadió, en 1991, un suplemento entero de Acta Psychiatrica Scandinavica dedicado a otro ensayo del mismo fármaco en la misma indicación. Un comentarista británico observó en aquel momento, con sobriedad, que era difícil encontrar precedentes de semejante saturación bibliográfica (Healy, 1991).

5.4 La controversia metodológica

La reacción crítica fue inmediata y de alto nivel. En 1989 aparecieron en Archives of General Psychiatry dos cartas consecutivas: una firmada por investigadores conductistas europeos que cuestionaban la «eficacia» del alprazolam en pánico y agorafobia sobre la base de los informes recién publicados, y otra de los propios investigadores del estudio replicando (Klerman et al., 1989). Las objeciones se concentraron en tres puntos que conviene entender porque siguen siendo válidos hoy.

El primero era el problema de los abandonos tempranos. En los ensayos de la primera fase, una proporción muy alta de pacientes asignados a placebo abandonaba en las primeras semanas y se clasificaba como «no evaluable». Si los pacientes que no mejoran con placebo salen del análisis y los que reciben fármaco activo se quedan, la comparación se sesga de forma sistemática a favor del fármaco. El segundo era el diseño de la discontinuación: el estudio incluía una fase de retirada relativamente rápida tras ocho semanas de tratamiento a dosis altas, y los efectos de rebote y abstinencia observados en esa fase se presentaron como un problema de manejo clínico más que como un dato que cuestionara el balance riesgo-beneficio del fármaco. El tercero era la ausencia de un comparador psicoterapéutico: el ensayo comparaba el alprazolam con placebo y con imipramina, pero no con exposición, que era el tratamiento con mejor evidencia disponible para la agorafobia (Marks et al., 1992).

Este último punto fue el que dio origen al episodio más instructivo de toda la historia. Upjohn financió un ensayo diseñado precisamente para corregir esas deficiencias, dirigido desde Londres y Toronto por investigadores conductistas. El estudio, publicado en 1993, incluyó 154 pacientes con trastorno de pánico crónico con agorafobia asignados a cuatro brazos —alprazolam más exposición, alprazolam más relajación, placebo más exposición, placebo más relajación—, con dosis altas de alprazolam (5 mg diarios), retirada gradual entre las semanas 8 y 16, seguimiento sin tratamiento hasta la semana 43 y una tasa baja de abandonos precoces en placebo. Los resultados fueron incómodos para el patrocinador: los cuatro grupos, incluido el de doble placebo, mejoraron sustancialmente en las medidas de pánico; la exposición fue superior en las medidas no relacionadas con el pánico; y en el seguimiento los pacientes que habían recibido alprazolam se deterioraron más (Marks et al., 1993). Un análisis posterior del mismo conjunto de datos mostró que atribuir la mejoría al fármaco predecía la recaída ulterior (Başoğlu et al., 1994).

La respuesta a este ensayo fue una réplica firmada por investigadores vinculados al programa original y una contrarréplica, publicadas ambas en las mismas revistas. La discusión no se cerró: se agotó. Y la comercialización continuó sin inflexión perceptible.

5.5 De la indicación al diagnóstico

En 1990 la FDA amplió la indicación del alprazolam para incluir el trastorno de pánico, con o sin agorafobia. A partir de ese momento la promoción del fármaco y la promoción del diagnóstico se volvieron operativamente indistinguibles, porque para prescribir el primero había que reconocer el segundo. La maquinaria desplegada incluyó formación médica continuada, materiales de cribado para atención primaria, apoyo a asociaciones de pacientes, presencia en congresos, patrocinio de suplementos monográficos y campañas de concienciación destinadas a que las personas que sufrían ataques identificaran su experiencia como una enfermedad tratable.

Es importante ser justo con esta última dimensión. Antes de esa campaña, muchas personas con crisis de pánico pasaban años acudiendo a urgencias, servicios de cardiología y neurología, recibiendo pruebas negativas y explicaciones vagas. Poner nombre a la experiencia tuvo un valor real: redujo el peregrinaje diagnóstico, legitimó un sufrimiento que se había tratado como imaginario y abrió la puerta a intervenciones eficaces, farmacológicas y psicológicas. La medicalización no es sólo un mecanismo de expansión de mercado; es también, a veces, un mecanismo de reconocimiento.

Pero el balance tiene la otra cara. La proximidad entre el diagnóstico y su fármaco llegó a ser tan estrecha que, entre especialistas, circuló como broma la expresión «la enfermedad de Upjohn» para referirse al trastorno de pánico (Healy, 2002). Que una categoría diagnóstica reciba coloquialmente el nombre de una empresa dice algo que ninguna bibliometría capta.

5.6 Cómo pensar la coproducción

Conviene resistir dos simplificaciones simétricas.

La primera es la del constructivismo fuerte: sostener que el trastorno de pánico fue fabricado por Upjohn. Esto es históricamente falso. El fenómeno está descrito desde el siglo XIX; la hipótesis de su especificidad se formuló en 1964, dieciséis años antes del DSM-III y diecisiete antes del lanzamiento del alprazolam, por un investigador académico sin vínculos con la compañía y a partir de un fármaco de otra empresa; la categoría entró en el DSM-III mediante un proceso de comité con su propia lógica interna. La provocación experimental de ataques de pánico mediante infusión de lactato sódico o inhalación de dióxido de carbono en pacientes y no en controles es un hallazgo replicado que ninguna estrategia comercial explica (Klein, 1993).

La segunda simplificación es la del realismo ingenuo: sostener que la industria simplemente aceleró el reconocimiento de algo que estaba ahí. Esto ignora que en psiquiatría los umbrales y los límites son la entidad. Que el criterio inicial fueran tres ataques en tres semanas y no uno al mes, que la agorafobia se subordinara al pánico y no al contrario, que la ansiedad generalizada quedara como residuo, que el instrumento canónico se desarrollara en un programa de la industria, que la base de evidencia de los años ochenta consistiera abrumadoramente en ensayos de ocho semanas con placebo y sin comparador psicológico: nada de esto era dictado por la naturaleza, y todo ello configuró qué es hoy el trastorno de pánico y qué sabemos de él.

El modo más preciso de describir lo ocurrido es como una convergencia de intereses entre actores con motivaciones distintas: una hipótesis biológica que buscaba validación, una nosología que buscaba fiabilidad y respetabilidad médica, una empresa que buscaba un mercado defendible, unos clínicos que buscaban herramientas y unos pacientes que buscaban un nombre. Cada uno obtuvo lo que buscaba. El precio fue una categoría cuya arquitectura interna refleja, en parte, las necesidades de quien pagó su investigación.

6. La evolución del constructo después del alprazolam

6.1 Cambio de patrocinador, cambio de relato

A mediados de los años noventa, la posición del alprazolam se erosionó por dos vías. Por una parte, la evidencia sobre dependencia, tolerancia, deterioro cognitivo, ansiedad de rebote entre dosis y dificultades de retirada acumuló suficiente peso para que las guías clínicas empezaran a desplazar las benzodiacepinas de la primera línea. Por otra, la patente expiró y aparecieron nuevos actores: los ISRS, con indicaciones aprobadas para el trastorno de pánico a lo largo de esa década.

El cambio de patrocinador trajo consigo un cambio de relato causal. Durante la era del alprazolam, la neurobiología del pánico se contaba en clave gabaérgica: receptores de benzodiacepinas, inhibición cortical, locus coeruleus. Durante la era de los ISRS, se contó en clave serotoninérgica. Ninguno de los dos relatos se derivaba de un descubrimiento fisiopatológico independiente; ambos se construyeron por inferencia retrospectiva desde el mecanismo del fármaco eficaz, la misma falacia que subyace a la disección farmacológica. Un historiador de la psicofarmacología ha documentado esta dinámica con detalle para el caso de la ansiedad y la depresión (Healy, 2002): la elección entre presentar un compuesto como ansiolítico o como antidepresivo, y la teoría del neurotransmisor asociada, respondió durante décadas a consideraciones de mercado tanto como a datos.

6.2 El giro cognitivo

Paralelamente, y en gran medida al margen de la financiación de la industria, se desarrolló una tradición de investigación psicológica que ofreció una explicación alternativa del pánico y un tratamiento que ha resistido bien el paso del tiempo.

El modelo cognitivo (Clark, 1986) propone que los ataques de pánico resultan de la interpretación catastrófica de sensaciones corporales: sensaciones que en su mayoría pertenecen al repertorio normal de la respuesta de ansiedad —palpitaciones, disnea, mareo— se perciben como signos de un peligro inminente, como un infarto o una pérdida del control mental. Esa interpretación genera más ansiedad, que intensifica las sensaciones, que refuerzan la interpretación: un círculo vicioso que explica la escalada característica del ataque en pocos minutos. Trabajos convergentes de la tradición conductista añadieron el concepto de ansiedad ante la ansiedad, o miedo al miedo, y situaron la evitación y las conductas de seguridad como mecanismos de mantenimiento.

Este modelo tiene una implicación nosológica importante que a menudo se pasa por alto: si el ataque de pánico es el producto de un proceso interpretativo aplicado a la activación autonómica, entonces no es una entidad discreta de origen endógeno, sino un modo particular de procesar una respuesta fisiológica que cualquiera puede tener. Eso lo acerca a las demás alteraciones ansiosas, no lo aleja.

6.3 Los modelos biológicos y la hipótesis de la falsa alarma

En el otro extremo, la tradición biológica produjo su formulación más elaborada en 1993, con la hipótesis integradora de la falsa alarma de asfixia (Klein, 1993). La propuesta parte de la hipersensibilidad al dióxido de carbono documentada en pacientes con trastorno de pánico y sostiene que existe un sistema de alarma de asfixia filogenéticamente antiguo, encargado de monitorizar indicadores de aire insuficiente; en el pánico espontáneo, ese monitor se dispara erróneamente y produce distrés respiratorio brusco, hiperventilación breve, terror y urgencia de huida. El argumento incluye la observación de que la disnea intensa y el hambre de aire son prominentes en el pánico y no en la respuesta de miedo ordinaria, lo que sugeriría un mecanismo distinto del sistema general de alarma al peligro.

Esta hipótesis es la defensa más fuerte de la autonomía del trastorno de pánico, porque no se apoya en la respuesta al fármaco sino en un mecanismo fisiológico propio y en un conjunto de predicciones comprobables: hipersensibilidad al CO₂, anomalías respiratorias basales, relación con la ansiedad de separación infantil, patrones diferenciales en el embarazo y el puerperio, y comportamiento inverso en el síndrome de hipoventilación central congénita. Su estatus actual es de hipótesis parcialmente sostenida: los datos de provocación son robustos y la especificidad del hallazgo respecto de otros trastornos ansiosos, discutida.

6.4 DSM-IV, DSM-5 y CIE-11

Las revisiones sucesivas del manual estadounidense fueron ajustando la categoría. El DSM-IV (1994) eliminó el umbral cuantitativo original —tres ataques en tres semanas— y lo sustituyó por un criterio centrado en la recurrencia y en las consecuencias del ataque: preocupación persistente por nuevos ataques, preocupación por sus implicaciones o cambio significativo de conducta. Este desplazamiento es notable: el diagnóstico dejó de definirse por el recuento de episodios y pasó a definirse por la reacción psicológica a ellos, es decir, por algo muy próximo a la ansiedad anticipatoria que en 1964 se había considerado un fenómeno distinto.

El DSM-5 y su posterior revisión del texto (American Psychiatric Association, 2022) introdujeron dos cambios de fondo. El primero fue desacoplar definitivamente el trastorno de pánico y la agorafobia, que pasaron a ser diagnósticos independientes codificables por separado, cerrando la larga divergencia con la CIE. El segundo, y más importante conceptualmente, fue convertir el ataque de pánico en un especificador transdiagnóstico: dejó de ser propiedad del trastorno de pánico y pasó a poder añadirse a cualquier diagnóstico del manual, reconociendo que los ataques ocurren en depresión, trastorno por estrés postraumático, trastornos por consumo de sustancias, fobia social o trastorno de ansiedad generalizada. La CIE-11, en la misma línea, incluye un especificador de ataque de pánico aplicable a otros trastornos (Organización Mundial de la Salud, 2019).

Esta decisión merece subrayarse porque tiene una lectura histórica precisa. La categoría diagnóstica nació de la afirmación de que el ataque de pánico era un fenómeno específico que identificaba una enfermedad específica. Treinta y tres años después, el propio manual que la creó reconoció que el ataque de pánico es un fenómeno transdiagnóstico. Lo que sostiene hoy el diagnóstico no es la presencia de ataques, sino su carácter inesperado, su recurrencia y la organización de la vida del paciente alrededor del miedo a que se repitan.

6.5 Epidemiología

Los datos poblacionales acumulados desde los años noventa dibujan un panorama coherente con esa lectura. Las estimaciones de prevalencia a lo largo de la vida del trastorno de pánico se sitúan en torno al 2-5 % según la muestra y los criterios, y las de la agorafobia en cifras algo inferiores (Bandelow & Michaelis, 2015). Pero el dato más informativo es que los ataques de pánico aislados —sin llegar a constituir un trastorno— son mucho más frecuentes que el trastorno mismo, y que su gravedad, discapacidad asociada y comorbilidad se distribuyen de forma continua: máximas en el trastorno de pánico con agorafobia, mínimas en los ataques aislados, con gradaciones intermedias (Kessler et al., 2006). Los estudios transnacionales confirman este patrón en muy diversos contextos culturales, junto con una elevada comorbilidad con depresión y con otros trastornos ansiosos (De Jonge et al., 2016).

Una distribución continua de gravedad no demuestra por sí sola la ausencia de una entidad discreta, pero es exactamente lo que se esperaría si el pánico fuera el extremo grave de una dimensión y no una enfermedad categórica.

7. ¿Entidad independiente o variante de la ansiedad generalizada?

7.1 Precisar la pregunta

La pregunta admite al menos tres lecturas que conviene distinguir, porque la respuesta difiere según cuál se adopte.

La primera es descriptiva: ¿son distinguibles clínicamente? La respuesta es claramente afirmativa. Los pacientes con crisis de pánico recurrentes y los pacientes con preocupación crónica incontrolable presentan cuadros reconociblemente diferentes en su fenomenología, su curso temporal, su patrón de búsqueda de asistencia y sus consecuencias conductuales.

La segunda es etiológica: ¿comparten la misma vulnerabilidad de fondo? Aquí la respuesta es mucho más matizada, y es donde la evidencia de las últimas dos décadas ha cambiado el debate.

La tercera es pragmática: ¿es útil mantener la distinción? Y esta pregunta no se resuelve con datos de validez sino con datos de utilidad clínica, que son otra cosa.

7.2 Argumentos a favor de la independencia

Varios conjuntos de datos favorecen la especificidad del pánico. La fenomenología del ataque —su brusquedad, el pico en minutos, la prominencia de la disnea y el hambre de aire, la sensación de muerte inminente— difiere cualitativamente de la activación sostenida de la ansiedad generalizada. La edad de inicio tiende a ser más tardía en el pánico que en las fobias y algo distinta de la del trastorno de ansiedad generalizada. Las pruebas de provocación biológica constituyen probablemente el argumento más fuerte: la infusión de lactato y la inhalación de dióxido de carbono desencadenan ataques con mucha mayor frecuencia en pacientes con trastorno de pánico que en controles o en pacientes con otros trastornos ansiosos, y ese efecto puede bloquearse con fármacos antipánico (Klein, 1993). Se trata de una situación excepcional en psiquiatría: la posibilidad de encender y apagar experimentalmente el fenómeno central del diagnóstico.

A ello se añaden datos de asociación diferencial con la salud física. Los trastornos del grupo del miedo, y el pánico en particular, muestran una relación con la enfermedad cardiovascular más consistente que los trastornos del grupo del malestar, y se ha propuesto que un tono vagal cardíaco bajo mediaría esa asociación de manera más constante en el pánico que en la ansiedad generalizada. Los análisis genómicos más recientes han encontrado, en efecto, una correlación genética con la enfermedad coronaria significativamente mayor para los trastornos de miedo que para el trastorno de ansiedad generalizada (Ter Kuile et al., 2026).

7.3 Argumentos a favor de la continuidad

En contra de la independencia se alinean tres cuerpos de evidencia.

El primero es la comorbilidad. Es masiva, no marginal. En cohortes con fenotipado detallado de todos los trastornos ansiosos y depresivos, la proporción de casos que cumplen criterios de un único trastorno de ansiedad sin depresión mayor comórbida puede ser de apenas un 5 % (Ter Kuile et al., 2026). Una categoría que casi nunca se presenta sola plantea un problema de delimitación difícil de ignorar.

El segundo es la respuesta al tratamiento, es decir, el propio criterio que fundó la partición. El metaanálisis en red más reciente sobre tratamiento farmacológico del trastorno de pánico, que incluyó setenta ensayos aleatorizados y más de doce mil participantes, concluyó que los ISRS, la venlafaxina, los tricíclicos, los IMAO y las benzodiacepinas pueden ser todos eficaces, con escasas diferencias entre clases (Guaiana et al., 2023); una síntesis independiente anterior había llegado a una ordenación equivalente (Chawla et al., 2022). Esencialmente los mismos fármacos son eficaces en el trastorno de ansiedad generalizada. La terapia cognitivo-conductual es eficaz en ambos, con protocolos que difieren en el énfasis pero comparten estructura. Si la disección farmacológica fue el argumento que separó las dos categorías, la farmacología contemporánea ya no lo sostiene.

El tercero, y el más decisivo, es la genética. Un metaanálisis de referencia de estudios familiares y de gemelos publicado en 2001 encontró heredabilidades moderadas y similares para los distintos trastornos ansiosos, con un considerable solapamiento de factores genéticos (Hettema et al., 2001). Los estudios de gemelos posteriores identificaron una estructura jerárquica: un factor genético general de internalización que explica la mayor parte de la covariación, con dos subfactores correlacionados —miedo y malestar— y una varianza específica de trastorno modesta (Hettema et al., 2005; Kendler et al., 1995).

La genómica de los últimos dos años ha permitido examinar esta arquitectura con potencia estadística real (Friligkou et al., 2024). Un metaanálisis de asociación de genoma completo publicado en febrero de 2026, con más de 122.000 casos europeos de trastornos de ansiedad mayores y casi 730.000 controles, identificó 58 variantes de riesgo y 66 genes con soporte biológico robusto, y sus autores describen explícitamente el trastorno de ansiedad generalizada, el trastorno de pánico y las fobias como expresiones diferenciales de un sistema de respuesta a la amenaza desregulado, no como enfermedades separadas (Strom et al., 2026). Un estudio publicado en junio de 2026, diseñado específicamente para contrastar el eje miedo-malestar, comparó un fenotipo de trastornos del miedo —que agrupaba pánico, agorafobia, fobia específica y ansiedad social— con el trastorno de ansiedad generalizada. La correlación genética entre ambos fenotipos osciló entre 0,87 y 0,98, y sólo resultó significativamente distinta de la unidad en el análisis más restrictivo, tras excluir una cohorte enriquecida en depresión y cribar los controles de forma específica para cada trastorno. En el modelado factorial, la varianza genética del trastorno de ansiedad generalizada quedó completamente explicada por el factor común compartido con el miedo y la preocupación, sin varianza residual propia; los trastornos del miedo, en cambio, conservaron entre un 30 % y un 36 % de varianza genética específica (Ter Kuile et al., 2026).

7.4 Una respuesta ordenada

De ese conjunto de datos se sigue una conclusión más precisa que las dos posiciones habituales, y también más incómoda para ambas.

El trastorno de pánico no es una variante del trastorno de ansiedad generalizada. La formulación misma invierte la historia: fue el trastorno de ansiedad generalizada el que se constituyó como residuo tras la extracción del pánico, y es el trastorno de ansiedad generalizada —no el pánico— el que la genómica actual muestra sin varianza específica propia una vez descontado el factor común de internalización. Si alguno de los dos es dudoso como entidad autónoma, los datos apuntan al segundo.

Pero el trastorno de pánico tampoco es una entidad natural discreta. Comparte con el resto de los trastornos ansiosos y con la depresión la mayor parte de su vulnerabilidad genética; su fenómeno central es transdiagnóstico y así lo reconocen los sistemas de clasificación vigentes; su distribución poblacional de gravedad es continua; y los tratamientos que lo mejoran son los mismos que mejoran los cuadros de los que supuestamente se distingue.

La formulación que mejor acomoda los datos es la de una vulnerabilidad de internalización común, parcialmente diferenciada en un subfactor de miedo y un subfactor de malestar, dentro de la cual el pánico ocupa una posición con especificidad parcial: un modo de fallo del sistema de respuesta a la amenaza caracterizado por activación autonómica aguda, señalización interoceptiva errónea y aprendizaje asociativo de evitación, con una fracción de riesgo genético no compartida que es real pero minoritaria. No es una enfermedad independiente ni un simple subtipo de otra: es una configuración recurrente y reconocible dentro de un espectro.

Esta es, precisamente, la lectura que proponen los sistemas dimensionales que han surgido como alternativa a las clasificaciones categoriales. El modelo jerárquico de la psicopatología sitúa pánico y ansiedad generalizada dentro de un superespectro de disfunción emocional, con el pánico en la vecindad del miedo y la ansiedad generalizada en la del malestar, ambas subordinadas a una dimensión superior de afectividad negativa (Watson, 2005; Watson et al., 2022). La iniciativa de criterios de dominio de investigación desplaza el objeto de estudio de las categorías a los circuitos: el sistema de amenaza aguda, el de amenaza potencial, el de pérdida.

7.5 Por qué la categoría sobrevive de todos modos

Si la evidencia de validez es tan matizada, cabe preguntarse por qué el trastorno de pánico sigue en los manuales y no parece en riesgo de desaparecer. La respuesta es que la utilidad clínica y la validez de constructo son criterios distintos, y que la categoría puntúa bien en la primera.

El diagnóstico identifica un patrón que requiere una intervención específica y bien caracterizada: psicoeducación sobre la naturaleza benigna de las sensaciones, exposición interoceptiva, reducción de las conductas de seguridad, exposición situacional para la evitación. Estos componentes no son los mismos que se emplean para la preocupación crónica. El diagnóstico orienta también el diagnóstico diferencial somático —cardiológico, endocrino, respiratorio— de un modo que una etiqueta genérica de ansiedad no haría. Y, a un nivel más humano, ofrece a la persona una explicación que sustituye la interpretación catastrófica por un modelo comprensible, lo cual es en sí mismo terapéutico.

Una categoría puede carecer de validez etiológica y conservar valor pragmático. El error consiste en confundir el segundo con la primera, y ese error es exactamente el que la campaña del alprazolam institucionalizó al presentar la eficacia de un fármaco como prueba de la existencia de una enfermedad.

8. Implicaciones

8.1 Clínicas

La primera implicación es sobre las benzodiacepinas. El alprazolam sigue siendo un fármaco eficaz a corto plazo en el trastorno de pánico, con la ventaja de un inicio de acción rápido y, en los datos agregados, una tolerabilidad inmediata favorable en términos de abandonos. Pero la historia examinada en este ensayo debería informar la prescripción de dos maneras. La primera es que la base de evidencia que consagró su eficacia proviene de ensayos de ocho semanas diseñados por su fabricante, con problemas metodológicos identificados en su momento y nunca del todo resueltos, y que el único ensayo con seguimiento prolongado, grupo de exposición y control del sesgo de abandono precoz mostró un resultado peor a medio plazo para los pacientes tratados con el fármaco. La segunda es que el atajo terapéutico que ofrece —la supresión inmediata del ataque— interfiere potencialmente con el mecanismo mismo por el que funcionan los tratamientos psicológicos, que requieren que el paciente experimente la activación y aprenda que es inocua. Atribuir la mejoría al fármaco predice recaída.

La segunda implicación deriva del reconocimiento del ataque de pánico como especificador transdiagnóstico. En la práctica, esto invita a preguntar sistemáticamente por ataques de pánico en pacientes con depresión, estrés postraumático, consumo de sustancias o ansiedad generalizada, y a tratarlos como una diana en sí mismos cuando están presentes, sin que su presencia obligue a reetiquetar el caso.

8.2 Epistemológicas

La lección general no es que la investigación financiada por la industria sea inútil. El Cross-National Collaborative Panic Study fue, en muchos aspectos, un ensayo bien conducido, y sin financiación de la industria la psicofarmacología no existiría. La lección es más específica y más difícil de operacionalizar: cuando un actor con interés en un resultado financia la mayor parte de la investigación sobre una cuestión, su influencia se ejerce menos en la falsificación de datos que en la selección de preguntas, comparadores, duraciones, medidas de resultado y poblaciones. El sesgo se instala en la arquitectura de la evidencia, donde es casi invisible al escrutinio de los artículos individuales.

En psiquiatría este mecanismo tiene una potencia adicional, porque las categorías diagnósticas son en parte convencionales y la convención se establece, en buena medida, mediante la acumulación de literatura. Una entidad sobre la que existen doscientos ensayos parece más real que una sobre la que existen cinco, independientemente de quién pagó los doscientos.

La conclusión práctica que se desprende es la que hoy defienden los sistemas dimensionales: reducir la dependencia respecto de categorías cuya validez no puede establecerse independientemente, y anclar la investigación en dimensiones y mecanismos medibles. No porque las categorías sean falsas, sino porque son demasiado fáciles de moldear por quien tiene motivos para moldearlas.

9. Conclusiones

La crisis de pánico es un fenómeno antiguo, probablemente universal y bien delimitado en la experiencia de quien lo padece. El trastorno de pánico como categoría diagnóstica es un objeto histórico reciente, datable con precisión inusual: nace de una observación farmacológica de 1964, se institucionaliza en el DSM-III de 1980 y adquiere su masa crítica de evidencia, visibilidad y estatus entre 1988 y 1992, en el marco de una operación comercial destinada a rescatar una benzodiacepina de un mercado en descrédito.

La industria farmacéutica no inventó el pánico. Lo que hizo fue algo más sutil y más consecuente: financió la infraestructura epistémica —criterios, instrumentos, ensayos, congresos, literatura, formación, concienciación pública— que convirtió una hipótesis discutida en un hecho establecido. Y lo hizo en el único momento de la historia de la psiquiatría en que eso era posible: cuando un manual acababa de abolir la teoría que mantenía unida la ansiedad, cuando el ensayo clínico había sido entronizado como árbitro nosológico, y cuando existía un fármaco que necesitaba una enfermedad.

Sobre la pregunta nosológica, la evidencia acumulada permite una respuesta relativamente firme, aunque no la que suele esperarse. El trastorno de pánico no es una variante del trastorno de ansiedad generalizada: la relación histórica y lógica va en la dirección contraria, y los datos genómicos actuales atribuyen varianza específica propia al primero y no al segundo. Pero tampoco es una entidad independiente en el sentido fuerte que la disección farmacológica prometió. Es una configuración parcialmente diferenciada dentro de un espectro de internalización, con una firma fisiológica propia razonablemente bien caracterizada —hipersensibilidad interoceptiva y respiratoria, activación autonómica aguda— y una vulnerabilidad de fondo en gran medida compartida con el resto de los trastornos ansiosos y con la depresión.

Cuarenta y seis años después del DSM-III, el problema que Freud identificó en 1895 sigue esencialmente abierto: la angustia se manifiesta como estado y como ataque, y no está resuelto si son dos cosas o dos caras de una. La diferencia es que ahora sabemos algo que Freud no podía saber, y que la historia de este diagnóstico ilustra mejor que ninguna otra: que la respuesta que damos a esa pregunta depende, en una proporción incómoda, de quién financió la investigación que empleamos para responderla.

Bibliografía

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  El documento fundacional del diagnóstico. Fuente primaria imprescindible para verificar la partición de la «neurosis de angustia» en trastorno de pánico y trastorno de ansiedad generalizada, el umbral original de tres ataques en tres semanas y el carácter residual y jerárquicamente subordinado de la segunda categoría.

  
  

• American Psychiatric Association. (2022). Diagnostic and statistical manual of mental disorders (5.ª ed., revisión del texto). American Psychiatric Association Publishing. https://doi.org/10.1176/appi.books.9780890425787

  Fuente primaria para la arquitectura vigente: el desacoplamiento de trastorno de pánico y agorafobia como diagnósticos independientes y, sobre todo, la conversión del ataque de pánico en especificador transdiagnóstico aplicable a cualquier trastorno del manual.

  
  

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  Artículo principal de la primera fase del programa financiado por Upjohn: 525 pacientes, ocho semanas, dosis flexible con media final de 5,7 mg/día. Pieza central de la base de evidencia que sustentó la indicación y objeto directo de las críticas metodológicas posteriores.

  
  

• Bandelow, B., & Michaelis, S. (2015). Epidemiology of anxiety disorders in the 21st century. Dialogues in Clinical Neuroscience, 17(3), 327–335. https://doi.org/10.31887/DCNS.2015.17.3/bbandelow

  Revisión de referencia para las cifras de prevalencia de los distintos trastornos de ansiedad, usada como estándar de comparación incluso en los estudios genómicos más recientes. Útil para situar el trastorno de pánico en relación con el resto del grupo.

  
  

• Başoğlu, M., Marks, I. M., Kiliç, C., Swinson, R. P., Noshirvani, H., Kuch, K., O’Sullivan, G., & Brewin, C. R. (1994). Alprazolam and exposure for panic disorder with agoraphobia: Attribution of improvement to medication predicts subsequent relapse. British Journal of Psychiatry, 164(5), 652–659. https://www.cambridge.org/core/journals/the-british-journal-of-psychiatry/article/abs/alprazolam-and-exposure-for-panic-disorder-with-agoraphobia/EDBF5ABE9322EE5EEFA8D93CE9ACB253

  Análisis derivado del ensayo Londres-Toronto que documenta un mecanismo de gran relevancia clínica: atribuir la mejoría al fármaco predice la recaída. Es el argumento empírico más directo contra el uso rutinario de benzodiacepinas junto a tratamientos de exposición.

  
  

• Bienvenu, O. J., Wuyek, L. A., & Stein, M. B. (2009). Anxiety disorders diagnosis: Some history and controversies. En M. B. Stein & T. Steckler (Eds.), Behavioral neurobiology of anxiety and its treatment (Current Topics in Behavioral Neurosciences, vol. 2, pp. 3–19). Springer. https://doi.org/10.1007/7854_2009_4

  Revisión histórica y crítica de la nosología de la ansiedad escrita desde dentro del campo. Sostiene explícitamente que las divisiones sucesivas de la «neurosis» han desviado la atención de lo que comparten los cuadros hoy clasificados por separado, y documenta la divergencia DSM-IV/CIE-10 sobre la agorafobia.

  
  

• Chawla, N., Anothaisintawee, T., Charoenrungrueangchai, K., Thaipisuttikul, P., McKay, G. J., Attia, J., et al. (2022). Drug treatment for panic disorder with or without agoraphobia: Systematic review and network meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ, 376, e066084. https://doi.org/10.1136/bmj-2021-066084

  Metaanálisis en red independiente que ordena los tratamientos farmacológicos del pánico. Su convergencia con la revisión Cochrane en la escasa diferencia entre clases farmacológicas socava el supuesto de especificidad terapéutica que fundó la separación diagnóstica.

  
  

• Clark, D. M. (1986). A cognitive approach to panic. Behaviour Research and Therapy, 24(4), 461–470. https://doi.org/10.1016/0005-7967(86)90011-2

  Formulación canónica del modelo cognitivo del pánico como interpretación catastrófica de sensaciones corporales. Es la alternativa teórica de mayor éxito al modelo biológico y la base de los tratamientos psicológicos con mejor evidencia; su lógica implica que el ataque no es una entidad endógena discreta.

  
  

• Cross-National Collaborative Panic Study, Second Phase Investigators. (1992). Drug treatment of panic disorder: Comparative efficacy of alprazolam, imipramine, and placebo. British Journal of Psychiatry, 160(2), 191–202. https://doi.org/10.1192/bjp.160.2.191

  Segunda fase del programa Upjohn: 1.168 pacientes, doce centros. Documenta la rapidez de acción del alprazolam frente a la imipramina y la equivalencia de ambos a las ocho semanas. Es el mayor ensayo de la historia del diagnóstico y el eje de la controversia sobre financiación de la industria.

  
  

• Da Costa, J. M. (1871). On irritable heart: A clinical study of a form of functional cardiac disorder and its consequences. The American Journal of the Medical Sciences, 61(121), 17–52. https://wellcomecollection.org/works/vd3649pd

  Descripción clásica, a partir de más de trescientos soldados de la Guerra de Secesión, de un cuadro que hoy se reconocería en gran parte como pánico con síntomas cardiorrespiratorios. Ejemplifica la estrategia decimonónica de describir el fenómeno y explicarlo por causas somáticas.

  
  

• De Jonge, P., Roest, A. M., Lim, C. C. W., Florescu, S. E., Bromet, E. J., Stein, D. J., et al. (2016). Cross-national epidemiology of panic disorder and panic attacks in the world mental health surveys. Depression and Anxiety, 33(12), 1155–1177. https://doi.org/10.1002/da.22572

  Estudio epidemiológico transnacional posterior al DSM-5 que evalúa por separado ataques de pánico y trastorno de pánico. Fundamental para el argumento de la distribución continua de gravedad y para valorar la decisión de tratar el ataque como especificador transdiagnóstico.

  
  

• Freud, S. (1895/1979). Über die Berechtigung, von einer Angstneurose zu sprechen [Sobre la justificación de separar de la neurastenia una «neurosis de angustia»]. En Obras completas (vol. 3). Amorrortu Editores. ISBN 9789505185757

  Texto que reclama la separación de la «neurosis de angustia» y que distingue con precisión el ataque de angustia del estado de expectación ansiosa, para acto seguido subsumir ambos en una misma etiología. Esa doble operación es la matriz del problema nosológico que sigue abierto.

  
  

• Friligkou, E., Løkhammer, S., Cabrera-Mendoza, B., Shen, J., He, J., Deiana, G., Zanoaga, M. D., Asgel, Z., Pilcher, A., Di Lascio, L., Makharashvili, A., Koller, D., Tylee, D. S., Pathak, G. A., & Polimanti, R. (2024). Gene discovery and biological insights into anxiety disorders from a large-scale multi-ancestry genome-wide association study. Nature Genetics, 56(10), 2036–2045. https://doi.org/10.1038/s41588-024-01908-2

  Estudio de asociación de genoma completo multiancestral con más de 1,2 millones de participantes. Aporta la evidencia de enriquecimiento en sistema límbico y corteza y de correlación genética con depresión, esquizofrenia y trastorno bipolar, central para el argumento de vulnerabilidad compartida.

  
  

• Guaiana, G., Meader, N., Barbui, C., Davies, S. J. C., Furukawa, T. A., Imai, H., Dias, S., Caldwell, D. M., Koesters, M., Tajika, A., Bighelli, I., Pompoli, A., Cipriani, A., Dawson, S., & Robertson, L. (2023). Pharmacological treatments in panic disorder in adults: A network meta-analysis. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2023(11), CD012729. https://doi.org/10.1002/14651858.CD012729.pub3

  Síntesis Cochrane más reciente: setenta ensayos y más de doce mil participantes. Su conclusión de que ISRS, ISRSN, tricíclicos, IMAO y benzodiacepinas son eficaces con escasa diferencia entre clases desmonta el argumento de la disección farmacológica en su propio terreno.

  
  

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  Revisión que sostiene que la agorafobia no debe clasificarse entre las fobias, sino entenderse como un rasgo variable de la neurosis de angustia. Documenta la posición del campo británico justo antes de la partición del DSM-III y anticipa la objeción de que la evitación no es un epifenómeno del pánico.

  
  

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  Comentario contemporáneo que observa la saturación bibliográfica sin precedentes dedicada a un solo compuesto en una sola indicación entre 1988 y 1991. Testimonio directo de cómo el fenómeno fue percibido por observadores críticos en el momento en que ocurría.

  
  

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  Historia de referencia de la psicofarmacología que documenta cómo el comercio ha sido tan influyente como la ciencia en la transformación de la psiquiatría. Fuente principal para entender la dinámica general de la que la campaña del alprazolam es un caso particularmente nítido.

  
  

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  Metaanálisis clásico de estudios familiares y de gemelos de pánico, ansiedad generalizada, fobias y trastorno obsesivo-compulsivo. Estableció heredabilidades moderadas y comparables y un solapamiento genético sustancial entre trastornos que las clasificaciones tratan como distintos.

  
  

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  Análisis de la estructura factorial del riesgo genético en los trastornos de ansiedad. Es una de las fuentes originales del modelo de dos subfactores correlacionados —miedo y malestar— que hoy vertebra el debate sobre la posición del pánico frente a la ansiedad generalizada.

  
  

• Horwitz, A. V. (2013). Anxiety: A short history. Johns Hopkins University Press. ISBN 9781421410807

  Historia sociológica de la ansiedad desde la antigüedad hasta hoy, con un capítulo específico sobre su expansión desde los años ochenta. Su tesis sobre la pérdida de la distinción entre ansiedad normal y patológica es el contrapunto conceptual a la lectura biomédica del diagnóstico.

  
  

• Kendler, K. S., Walters, E. E., Neale, M. C., Kessler, R. C., Heath, A. C., & Eaves, L. J. (1995). The structure of the genetic and environmental risk factors for six major psychiatric disorders in women: Phobia, generalized anxiety disorder, panic disorder, bulimia, major depression, and alcoholism. Archives of General Psychiatry, 52(5), 374–383. https://doi.org/10.1001/archpsyc.1995.03950170048007

  Estudio de gemelos que modeliza conjuntamente pánico, ansiedad generalizada y depresión, entre otros. Referencia obligada para la afirmación de que los factores genéticos se organizan en dimensiones amplias y no se corresponden con los límites del manual diagnóstico.

  
  

• Kessler, R. C., Chiu, W. T., Jin, R., Ruscio, A. M., Shear, K., & Walters, E. E. (2006). The epidemiology of panic attacks, panic disorder, and agoraphobia in the National Comorbidity Survey Replication. Archives of General Psychiatry, 63(4), 415–424. https://doi.org/10.1001/archpsyc.63.4.415

  Estudio epidemiológico de referencia que separa con claridad ataques aislados, trastorno de pánico y trastorno con agorafobia, mostrando un gradiente continuo de gravedad, discapacidad y comorbilidad. Base empírica del argumento dimensional.

  
  

• Klein, D. F. (1964). Delineation of two drug-responsive anxiety syndromes. Psychopharmacologia, 5(6), 397–408. https://doi.org/10.1007/BF02193476

  Artículo del que arranca toda la historia posterior: la observación de que la imipramina bloquea los ataques agudos sin aliviar la ansiedad anticipatoria, y la inferencia de que respuestas farmacológicas distintas indican síndromes distintos. Fuente primaria de la «disección farmacológica».

  
  

• Klein, D. F. (1993). False suffocation alarms, spontaneous panics, and related conditions: An integrative hypothesis. Archives of General Psychiatry, 50(4), 306–317. https://doi.org/10.1001/archpsyc.1993.01820160076009

  Formulación más elaborada de la autonomía biológica del pánico: un sistema evolutivo de alarma de asfixia que se dispara erróneamente. Es el argumento a favor de la independencia que no depende de la respuesta al fármaco, y por tanto el más resistente a la crítica de este ensayo.

  
  

• Klerman, G. L., Ballenger, J. C., Burrows, G. D., DuPont, R. L., Noyes, R., Pecknold, J. C., Rifkin, A., Rubin, R. T., & Swinson, R. P. (1989). The «efficacy» of alprazolam in panic disorder and agoraphobia: A critique of recent reports [carta]. Archives of General Psychiatry, 46(7), 670–672. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2660772/

  Réplica de los investigadores del programa Upjohn a la crítica metodológica publicada por la escuela conductista europea en las páginas inmediatamente anteriores del mismo número. Documenta con precisión los términos del desacuerdo sobre abandonos precoces, discontinuación y ausencia de comparador psicológico.

  
  

• Marks, I. M., & Lader, M. (1973). Anxiety states (anxiety neurosis): A review. Journal of Nervous and Mental Disease, 156(1), 3–18. https://journals.lww.com/jonmd/abstract/1973/01000/anxiety_states__anxiety_neurosis___a_review.1.aspx

  Fotografía del consenso previo a la ruptura del DSM-III: los estados de ansiedad como un continuo en el que los episodios agudos son la forma más frecuente de presentación. Permite medir exactamente cuánto cambió la nosología en apenas siete años.

  
  

• Marks, I. M., Greist, J., Başoğlu, M., Noshirvani, H., et al. (1992). Comment on the second phase of the Cross-National Collaborative Panic Study. British Journal of Psychiatry, 160(2), 202–205. https://www.cambridge.org/core/journals/the-british-journal-of-psychiatry/article/abs/comment-on-the-second-phase-of-the-crossnational-collaborative-panic-study/B43B7F8E5D5E4B2F27839224A485B7A9

  Crítica colectiva a la segunda fase del programa, publicada como comentario adjunto al propio ensayo. Es el documento clave para reconstruir las objeciones metodológicas contemporáneas y su escasa influencia sobre la difusión comercial del fármaco.

  
  

• Marks, I. M., Swinson, R. P., Başoğlu, M., Kuch, K., Noshirvani, H., O’Sullivan, G., Lelliott, P. T., Kirby, M., McNamee, G., Sengun, S., & Wickwire, K. (1993). Alprazolam and exposure alone and combined in panic disorder with agoraphobia: A controlled study in London and Toronto. British Journal of Psychiatry, 162(6), 776–787. https://doi.org/10.1192/bjp.162.6.776

  El ensayo metodológicamente más sólido de la serie, financiado por el propio fabricante e incorporando grupo de exposición, seguimiento a 43 semanas y control del sesgo de abandono. Sus resultados desfavorables al fármaco a medio plazo son la prueba de fuego de todo el argumento.

  
  

• Noyes, R., DuPont, R. L., Pecknold, J. C., Rifkin, A., Rubin, R. T., Swinson, R. P., Ballenger, J. C., & Burrows, G. D. (1988). Alprazolam in panic disorder and agoraphobia: Results from a multicenter trial. II. Patient acceptance, side effects, and safety. Archives of General Psychiatry, 45(5), 423–428. https://doi.org/10.1001/archpsyc.1988.01800290037005

  Segundo artículo de la serie de 1988, con los datos de seguridad: dosis media de 5,7 mg/día y reacciones potencialmente graves en diez de 263 pacientes expuestos. Necesario para evaluar el balance riesgo-beneficio que la promoción posterior no reflejó.

  
  

• Organización Mundial de la Salud. (2019). Clasificación internacional de enfermedades (11.ª revisión). https://icd.who.int/

  Sistema de clasificación vigente en la mayor parte del mundo. Se cita por la incorporación de un especificador de ataque de pánico aplicable a otros diagnósticos, que converge con la decisión del DSM-5 y confirma el carácter transdiagnóstico del fenómeno.

  
  

• Pecknold, J. C., Swinson, R. P., Kuch, K., et al. (1988). Alprazolam in panic disorder and agoraphobia: Results from a multicenter trial. III. Discontinuation effects. Archives of General Psychiatry, 45(5), 429–436. https://doi.org/10.1001/archpsyc.1988.01800290043006

  Tercer artículo de la serie, dedicado a la retirada tras ocho semanas de tratamiento. Documenta rebote de crisis en el 27 % de los tratados con alprazolam y un síndrome de abstinencia en el 35 %, frente a ninguno en el grupo placebo: el problema que la estrategia de reposicionamiento pretendía dejar atrás.

  
  

• Shorter, E. (2013). How everyone became depressed: The rise and fall of the nervous breakdown. Oxford University Press. https://doi.org/10.1093/oso/9780199948086.001.0001

  Defensa histórica de la categoría decimonónica de «nervios» frente a las particiones del DSM, con un análisis explícito del papel de la industria farmacéutica en el desplazamiento de las categorías diagnósticas. Contrapeso necesario a la lectura progresista de la nosología moderna.

  
  

• Strom, N. I., Verhulst, B., Bacanu, S.-A., Cheesman, R., Purves, K. L., Gedik, H., Mitchell, B. L., Kwong, A. S., Faucon, A. B., Singh, K., Medland, S., Colodro-Conde, L., Krebs, K., Hoffmann, P., Herms, S., Gehlen, J., Ripke, S., Awasthi, S., Palviainen, T., et al. (2026). Genome-wide association study of major anxiety disorders in 122,341 European-ancestry cases identifies 58 loci and highlights GABAergic signaling. Nature Genetics, 58(2), 275–288. https://doi.org/10.1038/s41588-025-02485-8

  El mayor estudio genómico de los trastornos de ansiedad hasta la fecha. Sus autores describen pánico, ansiedad generalizada y fobias como expresiones diferenciales de un mismo sistema de respuesta a la amenaza desregulado, lo que constituye la evidencia molecular más potente contra la independencia fuerte del pánico.

  
  

• Ter Kuile, A. R., Mitchell, B. L., Lee, S. H., Morneau-Vaillancourt, G., Skelton, M., Coleman, J. R. I., Davies, H. L., Mundy, J., Peel, A. J., Hübel, C., Davies, M. R., Fürtjes, A. E., Ahmad, Z., Lin, Y., Adey, B. N., McGregor, T., Palmos, A., Zvrskovec, J., Hotopf, M., … Eley, T. C. (2026). Genome-wide genetic overlap between fear-based disorders and generalised anxiety disorder. Molecular Psychiatry. Publicación anticipada en línea. https://doi.org/10.1038/s41380-026-03677-2

  Estudio diseñado específicamente para contrastar el eje miedo-malestar. Encuentra correlaciones genéticas de 0,87 a 0,98 entre trastornos del miedo y ansiedad generalizada, y muestra que esta última no conserva varianza genética propia mientras los primeros retienen un 30-36 %. Fuente decisiva de la sección nosológica.

  
  

• Tone, A. (2009). The age of anxiety: A history of America’s turbulent affair with tranquilizers. Basic Books. ISBN 9780465086580

  Historia social de los tranquilizantes en Estados Unidos basada en archivos de fabricantes, informes de la FDA e investigaciones gubernamentales. Documenta el auge y la crisis de reputación de las benzodiacepinas que hizo necesario el reposicionamiento comercial del alprazolam.

  
  

• Tyrer, P. (1985). Neurosis divisible? The Lancet, 325(8430), 685–688. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(85)91340-6

  Formulación más clara de la posición contraria a la partición del DSM-III, con la propuesta de un «síndrome neurótico general». Anticipó por cuatro décadas la conclusión a la que ha llegado la genómica sobre la vulnerabilidad compartida de ansiedad y depresión.

  
  

• Watson, D. (2005). Rethinking the mood and anxiety disorders: A quantitative hierarchical model for DSM-V. Journal of Abnormal Psychology, 114(4), 522–536. https://doi.org/10.1037/0021-843X.114.4.522

  Propuesta fundacional del modelo miedo-malestar, que agrupa pánico, agorafobia y fobias frente a ansiedad generalizada y depresión. Es el marco conceptual dentro del cual la pregunta de este ensayo puede formularse de manera contrastable.

  
  

• Watson, D., Levin-Aspenson, H. F., Waszczuk, M. A., Conway, C. C., Dalgleish, T., Dretsch, M. N., et al. (2022). Validity and utility of Hierarchical Taxonomy of Psychopathology (HiTOP): III. Emotional dysfunction superspectrum. World Psychiatry, 21(1), 26–54. https://doi.org/10.1002/wps.20943

  Exposición actual del superespectro de disfunción emocional en el sistema HiTOP, con la ubicación de pánico y ansiedad generalizada en subdimensiones distintas de una jerarquía común. Alternativa dimensional explícita a la clasificación categorial heredada del DSM-III.

  
  

• Westphal, C. (1872). Die Agoraphobie, eine neuropathische Erscheinung. Archiv für Psychiatrie und Nervenkrankheiten, 3(1), 138–161. https://doi.org/10.1007/BF02156040

  Introducción del término «agorafobia» en la literatura técnica y, más importante, primera afirmación de que es la angustia la que produce el mareo y no lo contrario. Punto de origen del debate entre modelos somáticos y psicológicos del pánico, aún vigente.

Este texto ha sido redactado con ayuda de Inteligencia Artificial